L'aplicació del mercat del càncer de pròstata Olaparib inhibidor de PARP rep la revisió de prioritats

El 20 de gener, 20 20, AstraZeneca i Merck van anunciar que la nova sol·licitud de fàrmac complementària Lynparza (olaparib) ha estat acceptada i se li va concedir l'estat de revisió prioritària als Estats Units per al càncer de pròstata resistent a la castració (mCRPC) , que porta pacients nocius o sospitosos amb mutacions gèniques de reparació germinal nociva o homòloga (HRRm) que han progressat després del tractament previ amb nous medicaments hormonals. La data PDUFA s'estableix per al segon trimestre de 20 20.

La revisió de la prioritat de la FDA 0010010 # 39; es basa en els resultats de la prova de fase de {Fase 3 , que es va anunciar a la conferència ESMO 2019. Els resultats de l'assaig PROFound mostren que Lynparza té un risc significatiu de progressió o mort de la malaltia basat en una proporció de perillositat de 0. 34 (p 0010010 lt; 0. 0001) ​​en comparació amb abiraterona o enzalutamida en pacients amb mCRPC amb mutacions BRCA 1 / 2 o ATM. Una reducció de 66% va ser l’objectiu principal de la prova. L’assaig també va demostrar que a la població d’assaig global de pacients amb mCRPC amb mutacions de HRR (HRRm) (pacients amb BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 o 1 {{9} } altres mutacions del gen HRRm), basades en una proporció de perill de 0. 49 (p 0010010 lt; 0. 0001), Lynparza va reduir el risc de progressió o mort de la malaltia per {{ 21}}% en comparació amb abiraterona o enzalutamida, un punt final secundari de l'assaig. Les característiques de seguretat i tolerabilitat de Lynparza en l'assaig PROfound són consistents amb les observades en assajos clínics anteriors. PROfound és la primera fase agressiva 3 assaig per provar teràpies dirigides a pacients amb càncer de pròstata amb selecció de biomarcadors.

PROfound és un procés potencial, multicèntric, aleatori, de fase oberta, de 3 , dissenyat per avaluar la progressió de la malaltia de Lynparza 0010010 # 39; s en comparació amb enzalutamida o abiraterona després del tractament previ amb una nova hormona. teràpia anticancerigen i en la mateixa eficàcia i seguretat dels pacients amb càncer de pròstata metastàtic resistent a la castració (mCRPC) amb mutacions en 15 gens associats amb la via de reparació font-recombinant (HRR), inclosa la BRCA 1 / { {7}}, caixer automàtic i CDK 12. Supervivència radiològica lliure de progressió (rPFS) en pacients amb mRCARPC amb BRCA primària 1 / 2 o mutació ATM. L’objectiu secundari clau va ser el rPFS del gen HRRm (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 i 1 1 altres gens HRRm). Els resultats van mostrar que Lynparza va tenir una millora estadística i clínicament significativa en la supervivència radiològica sense progressió (rPFS) de l’objectiu primari, millorant el temps de supervivència mitjà fins a la progressió lliure de malalties de pacients amb mCRPC amb BRCA 1 / {{7} } o mutacions ATM a 7. 4 mesos. El temps mitjà de supervivència dels pacients tractats amb abiraterona o enzalutamida va ser de 3. 6 mesos i el risc de progressió o mort de la malaltia es va reduir en 66% (HR 0,3 4 ) [95% CI, 0,25-0. 47], p 0010010 lt; 0. 0001). L'assaig també va assolir els principals objectius secundaris de la RPFS en la població total de RHRm, Lynparza va reduir el risc de progressió o mort de la malaltia en un 51%, i la mediana rPFS va millorar en 5. 8 mesos. en comparació amb pacients que reben abiraterona o enzalutamida. El rPFS tenia 3. 5 mesos (HR 0. 49 [95% CI, 0,38-0. 63], p 0010010 lt; 0. 0001).

El càncer de pròstata és el segon càncer més comú en homes, amb una estimació de 1. 3 milions de casos recentment diagnosticats a tot el món en {{{{{12}}}}), amb una alta taxa de mortalitat. . L'aparició de càncer de pròstata és sovint causada per hormones sexuals masculines anomenades andrògens, inclosa la testosterona. Tot i que l’ús de la teràpia privativa d’andrògens bloqueja els efectes de les hormones sexuals masculines, l’MCRPC encara es produeix quan el càncer de pròstata creix i s’estén a altres parts del cos. A prop de 1 0 - {{{12}}} El 0% dels homes amb càncer de pròstata avançat desenvoluparà CRPC dins de 5 anys, dels quals almenys 84% han metastazat a la hora de diagnòstic de CRPC. Entre els homes sense metàstasi en el moment del diagnòstic de CRPC, és probable que 33% desenvolupi metàstasi en dos anys. Malgrat l’increment del nombre de tractaments disponibles per a homes amb mCRPC, la taxa de supervivència de cinc anys continua sent baixa. En el càncer de pròstata metastàtic, aproximadament 20% - {{12}}} el 5% dels pacients presentaran defectes gènics de reparació de l'ADN. Les més comunes són les mutacions gèniques BRCA 1 i BRCA 2 . Altres mutacions genètiques inclouen PALB {{12}}, ATM i CDK1 {{12}}. HRR és un procés de reparació de l'ADN que permet reparar l'ADN danyat d'alta fidelitat i sense errors en forma de trencaments de doble cadena i enllaços creuats entre fils (etc.). La manca de reparació dels danys a l'ADN comporta una inestabilitat genòmica i genera la causa del càncer. La manca de RHR comporta una capacitat deteriorada per reparar l'ADN danyat i és una característica de les cèl·lules canceroses i és un objectiu per a inhibidors de PARP com Lynparza. Els inhibidors del PARP bloquegen la reparació de danys en l’ADN capturant PARP (provocant que les forquilles de replicació s’aturin i facin que es col·lapsi) i les ruptures de doble fil d’ADN (provocant la mort de les cèl·lules canceroses) que s’uneixen a les ruptures d’un ADN monocatenari.

Lynparza (olaparib) és un primer inhibidor de PARP de primera classe i la primera teràpia dirigida per a defectes de la via de reparació de defectes d’ADN (DDR) com ara mutacions BRCA 1 i / o BRCA 2 . La inhibició de PARP amb Lynparza provocarà la captura de PARP que s'uneix a ruptures d'una sola cadena en l'ADN, les bifurcacions de rèplica estan estancades, es col·lapsen i trenquen l'ADN de doble fil i la mort de cèl·lules canceroses. Lynparza va ser aprovat per la FDA el mes de desembre 2014 per al tractament de pacients amb càncer d'ovari avançat que portaven mutacions gèniques de la línia germinal BRCA, convertint-se en el 0010010 # 39; primer inhibidor de PARP aprovat, i ara ha rebut l’aprovació de la FDA per càncer d’ovari, càncer de Falopi i càncer peritoneu, càncer de mama, càncer de pàncrees.

L'agost 2018, Lynparza (marca Lipitor) es va aprovar per a la seva comercialització a Xina, i també és el primer nou medicament dirigit al càncer d'ovari introduït a la Xina. Fa una setmana es va revisar prioritàriament la teràpia de manteniment de primera línia de la teràpia combinada amb Olaparib per a pacients amb càncer d’ovari específic avançat. La data PDUFA també s'estableix en el segon trimestre de 2020.