Avenços en la construcció de mòduls estructurals chiral 1,4-diazepanes per aminació reductiva asimètrica inmolecular enzimàtica

L'insomni és un trastorn del son comú amb una alta incidència en la població. Suvorexan és un nou tipus d'hipnòtica. Va ser el primer antagonista del receptor d'orexina aprovat per la FDA nord-americà el 2014 per al tractament de dificultats per dormir o mantenir el son. No obstant això, encara és un repte sintetitzar eficientment l'anell chiral 1,4-Diazepanes, que és la unitat estructural clau de Suvoressen.

L'equip de biocatàlisi i enginyeria química verda liderat per Zhu Dunming i Wu Qiaqing, investigadors de l'Institut de Biotecnologia Industrial de Tianjin, Acadèmia Xinesa de Ciències, van seguir l'ús d'imine reductasa per catalitzar la reducció asimètrica de α, β-insaturat imines per sintetitzar les claus intermèdies de la morfina (Adv Synth. Català. 2019, 361, 556-561), l'imine reductasa catalitzada aminació reductiva asimètrica intramolecular per construir compostos quirals 1,4-Diazepanes.

L'estudi va trobar que els dos enzims van exhibir estereoselectivity complementària mitjançant la projecció de la biblioteca imine reductasa, i l'excés enantiomèric dels productes (R)- o (S)-configuració eren tots dos superiors al 99%. La reductasa (R)-selectiva d'imina que produeix suvorexan intermedi va ser modificada per obtenir un mutant amb un augment de 61 vegades en l'eficiència catalítica, i dos enzims complementaris estereoselectius es van utilitzar per sintetitzar una sèrie de diferents característiques estructurals chiral 1,4-Diazepanes compostos proporcionen un nou mòdul estructural per al desenvolupament de nous fàrmacs. L'estudi va revelar els factors clau per a la millora de l'activitat catalítica dels enzims mutants a través de càlculs de funcions de densitat i càlculs de dinàmica molecular, i va ampliar la idea de modificació de l'enzim.

El treball de recerca està recolzat per projectes nacionals de recerca i desenvolupament clau, projectes relacionats amb l'Acadèmia Xinesa de Ciències, i projectes del Pla de Ciència i Tecnologia de Tianjin. Recentment s'han publicat resultats rellevants de la recerca a ACS Catalysis. El doctorand Xu Zefei i l'investigador associat Yao Peiyuan de l'Institut tecnològic de Tianjin són els coautors de l'article.

Enllaços en paper:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400