El savolitinib té moltes sorpreses i té un gran potencial per al tractament de diversos càncers

L’activació anormal de la via MET es pot trobar en molts tipus de càncer, especialment en el càncer de pulmó, que és un objectiu motriu extremadament important. El proto-oncogen MET existeix al braç llarg del cromosoma humà 7, i el producte proteic codificat és la proteïna c-MET, que té activitat tirosina cinasa. Els tumors poden adquirir una proliferació i una agressivitat anormals a través de la via HGF / MET sobreactivada.

Savolitinib (AZD6094) va ser descobert per Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i actualment és desenvolupat conjuntament per Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i AstraZeneca. És un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor c-Met molt selectiu. En la conferència mèdica de&# 39 d’aquest any, Savolitinib es va sorprendre gratament i va mostrar un gran potencial de tractament.

1. El MET afecta el pronòstic del carcinoma papil·lar de cèl·lules renals, els inhibidors del MET són millors que el tractament estàndard

El carcinoma de cèl·lules renals papil·lars (PRCC) és el tipus més comú de carcinoma de cèl·lules renals no clares, que representa aproximadament un 10% a un 15% de les malalties renals. Atès que les mutacions oncogèniques MET poden ser la patogènesi d'alguns pacients amb PRCC, la inhibició de la via de senyalització de la mutació MET pot ser una teràpia dirigida adequada. La Conferència d’Ancologia Clínica Americana de 2020 (ASCO) va anunciar els resultats de l’estudi SAVOIR de fase III per avaluar encara més l’eficàcia de Savolitinib en comparació amb el tractament estàndard de sunitinib en PRCC impulsat per MET.

Es tracta d’un estudi clínic aleatoritzat de marca oberta. Els pacients amb PRCC metastàsic amb mutacions confirmades de MET (amplificació MET i / o HGF, augment del nombre de mutacions del domini de la quinasa 7 i / o MET) es van dividir aleatòriament en dos grups, respectivament, van rebre tractament amb Savolitinib (600 m, un cop al dia) i tractament amb sunitinib. (50 mg, un cop al dia), tractament durant 4 setmanes / parada durant 2 setmanes. El principal criteri final de l'estudi va ser l'avaluació del comitè de revisió independent (BICR) de la supervivència lliure de progressió (PFS) segons RECIST 1.1. Els criteris finals secundaris inclouen la supervivència global (OS), la taxa de resposta objectiva (ORR) i la seguretat i tolerabilitat.

A partir del tall de dades a l’agost del 2019, només 60 dels 180 pacients previstos van ser aleatoritzats (sivotinib n=33, sunitinib n=27). La majoria dels pacients tenen un nombre augmentat de cromosoma 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) i no han rebut tractament previ (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

En comparació amb el grup Savolitinib, el PFS, OS i ORR del grup Savolitinib van millorar numèricament: el PFS del grup Savolitinib i el grup sunitinib van ser de 7,0 mesos contra 5,6 mesos (HR=0,71, P=0,313); El SO no es va estimar en comparació amb els 13,2 mesos (HR=0,51, P=0,110); La ORR va ser del 27% (9/33) contra el 7% (2/27), taxa de control de la malaltia a 6 mesos (DCR) respectivament, és del 48% contra el 37% i la DCR a 12 mesos del 30% contra el 22%.

Tot i que el nombre de pacients i el temps de seguiment són limitats, Syvotinib ha demostrat una eficàcia encoratjadora i, en comparació amb el sunitinib, la seva seguretat ha millorat significativament.

2. Els inhibidors de MET poden inhibir significativament el creixement de cèl·lules de càncer gàstric amplificat per MET

L’expressió anormal de mucina pot afavorir la transició epitelial-mesenquimàtica (EMT), que condueix a la formació de tumors. Les vies relacionades amb els tumors inclouen mucina relacionada amb c-MET i β-catenina. 2020 ASCO va anunciar un estudi bàsic que va explorar les característiques d’expressió de les vies de senyalització de MET, MUC5AC, MUC5B i MUC6 EMT en línies cel·lulars de càncer gàstric humà (GC) i va aclarir encara més les diferències en la sensibilitat d’aquestes línies cel·lulars a Tepotinib.

L’estudi va avaluar l’activitat antitumoral de Tepotinib a les línies cel·lulars de GC. Els efectes del Tepotinib sobre la viabilitat cel·lular (IC50), la mort de les cèl·lules apoptòtiques, les vies de senyalització EMT, c-MET i β-catenina es van analitzar mitjançant mètodes MTS, citometria de flux, western blot i PCR en temps real (qRT-PCR).

El tepotinib té un efecte inhibidor del creixement dependent de la dosi sobre les cèl·lules SNU620, MKN45 i KATO Ⅲ amplificades per c-MET, i pot induir apoptosi, però el Tepotinib no té cap efecte terapèutic sobre les cèl·lules MKN28 i AGS amb c-MET reduït. El tepotinib també pot reduir significativament els nivells de c-MET fosforilat, c-MET total, ERK fosforilat, ERK total, β-catenina i proteïna c-Myc a les cèl·lules SNU620 i MKN45. Per contra, el medicament és menys actiu a les cèl·lules KATO Ⅲ. El tepotinib va ​​reduir significativament l’expressió de MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B i c-Myc i altres gens que promouen l’EMT en cèl·lules GC que expressen MET i va augmentar l’expressió de GSK3β i ECAD i altres gens inhibidors de l’EMT MUC5AC i MUC6. En el model d’empelt de ratolí, es va reduir significativament el volum tumoral de ratolins en el grup de tractament oral diari amb 10 mg / kg / d de Tepotinib i, histològicament, Tepotinib va ​​induir més necrosi que el grup control.

Les dades indiquen que el Tepotinib pot tenir un efecte terapèutic sobre el GC amplificat amb c-MET i que calen estudis clínics per confirmar aquest efecte terapèutic.

3. Càncer de pulmó no de cèl·lules petites - Estudi clínic registrat de fase II domèstica de Sevotinib (NCT02897479)

A la reunió anual de l’ASCO el 2020, l’equip del professor Lu Shun de l’Hospital Toràcic de la Universitat Jiaotong de Xangai va informar sobre el tractament de la mutació PSC (carcinoma sarcomatoide pulmonar) o altres subtipus NSCLC amb Syvotinib. Els últims resultats de la investigació clínica. En aquest estudi xinès de fase II multicèntric, amb un sol braç, es van incloure 70 pacients amb mutacions de salt d’exó MET 14. La ràtio de PSC va ser del 35,7% i 45 casos (64,3%) d'altres subtipus de NSCLC. El pacient va rebre Syvotinib 600 mg (pes ≥ 50 kg) o 400 mg (pes corporal< 50="" kg)="" una="" vegada="" al="" dia="" durant="" un="" període="" de="" 21="" dies="" fins="" que="" la="" malaltia="" va="" progressar="" o="" es="" va="" produir="" una="" toxicitat="" inacceptable.="" el="" principal="" punt="" final="" de="" recerca="" és="" la="" taxa="" de="" resposta="" objectiva="" (orr)="" avaluada="" pel="" comitè="" de="" revisió="" independent="" (irc)="" segons="" l’estàndard="" recist="" v1.1.="" els="" criteris="" finals="" secundaris="" inclouen="" la="" taxa="" de="" control="" de="" la="" malaltia="" (dcr),="" la="" durada="" de="" la="" remissió="" (dor),="" el="" temps="" d’acció="" (ttr),="" la="" pfs,="" la="" taxa="" de="" pfs="" a="" 6="" mesos,="" la="" supervivència="" global="" (os),="" la="" seguretat="" i="" la="">

Segons l’anàlisi de subgrups basat en subtipus patològics, l’ORR dels pacients amb PSC era del 50%, la DCR del 90% i la DoR encara no s’havia assolit; la ORR dels pacients amb altres subtipus de NSCLC va ser del 48,8%, la DCR del 95,1% i la DoR va arribar als 9,6 mesos, amb una PFS mediana que va arribar als 9,7 mesos. Segons l'anàlisi del subgrup basat en el nombre de línies de tractament, la ORR dels pacients recentment tractats va ser del 54,2% i la DCR del 95,8%; la ORR dels pacients tractats va ser del 46,0% i la DCR del 91,9% i encara no s’havia assolit la DoR.

Els esdeveniments adversos (AE) relacionats amb el tractament amb Syvotinib són majoritàriament de grau 1 a 2. Les reaccions adverses més freqüents (≥15%) inclouen edema perifèric, nàusees, AST / ALT elevat i vòmits. La incidència de la interrupció del tractament a causa dels EA relacionats amb el tractament va ser baixa, aproximadament el 14%, i no es va produir cap pneumònia intersticial.

En l'actualitat, tot i que no s'ha aprovat cap MET-TKI a la Xina, l'estudi clínic domèstic registrat en la fase II (NCT02897479) de Savolitinib MET-TKI original xinès per a la població xinesa ha obtingut bons resultats. Basant-se en aquesta investigació, NMPA ja ha tractat Savolitinib en el tractament del MET. La nova aplicació de fàrmacs per a NSCLC amb 14 mutacions que saltaven l'exó es va incloure a la revisió prioritària. Fins ara, en estudis clínics que van implicar més de 1.000 pacients a tot el món, Savolitinib ha demostrat una bona eficàcia clínica en diversos tumors amb gens MET anormals i té unes característiques de seguretat acceptables. Esperem que Savolitinib ens aporti més sorpreses en la investigació de seguiment.