Subdiari de ciències: Derrota la resistència a les drogues i eradica les cèl·lules cancerígenes.

El càncer de mama, l’assassí mèdic número u de les dones, ocupa el primer lloc entre les dones del món en termes de morbiditat i mortalitat. Entre els pacients amb càncer de mama, al voltant del 75% pateix càncer de mama positiu al receptor d’estrògens alfa (ERα). Aquest tipus de càncer és actualment incurable. Fins i tot si s’ha disposat de teràpia endocrina per reduir la seva recurrència i mortalitat, encara hi ha algunes cèl·lules tumorals que tenen la possibilitat de sobreviure, cosa que condueix a l’aparició de resistència a medicaments nova o adquirida en el tumor primari i indueix un càncer metastàtic.

Actualment, el tractament del càncer de mama ERα-positiu resistent als fàrmacs segueix sent el principal repte clínic i la majoria de pacients amb càncer metastàsic recauran en un termini de 7 anys. Al mateix temps, la major part de la seva immunoteràpia no té èxit. Per tant, en absència de tractaments alternatius, el càncer de mama metastàtic ER-positiu continua sent una necessitat mèdica no satisfeta.

Recentment, la investigació del tractament clínic del càncer de mama metastàtic ERα-positiu ha avançat significativament. Un equip d’investigació de la Universitat d’Illinois a Urbana-Champaign va publicar un nou estudi sobre Science Translational Medicine. La unió del receptor d’estrògens per millorar la via de senyalització a-UPR a les cèl·lules cancerígenes, garantint així que els medicaments anticancerígens tinguin més probabilitats de matar cèl·lules cancerígenes. Aquest medicament no només pot eliminar ràpidament el 95% -100% de les cèl·lules cancerígenes, sinó que també impedeix que les cèl·lules cancerígenes desenvolupin resistència als medicaments i inhibeixin la recurrència del càncer.

En primer lloc, aquest estudi va realitzar una prova in vitro amb ErSO. Els resultats de les proves mostren que ErSO pot activar la resposta de proteïnes desplegades (a-UPR) in vitro i induir una necrosi ràpida i selectiva de cèl·lules de càncer de mama ERα-positives.

Posteriorment, els investigadors van realitzar experiments in vivo sobre ErSO en diversos models preclínics de ratolins ortotòpics i metastàtics que porten xenoinjerts de diferents línies cel·lulars de càncer de mama humà o tumors de mama derivats del pacient. Els resultats de les proves mostren que ErSO té un efecte significatiu en tumors grans (~ 300-400mm3). ErSO s’administra un cop al dia (oral, 40 mg / kg, durant 21 dies). La taxa de reducció del tumor en tots els casos supera el 90% i 6 ratolins de quatre no tenien tumors detectables. Els estudis de dosi variable han demostrat que amb ErSO un cop per setmana per via intravenosa o oral, a la dosi més alta, el tumor va regressar completament.

Els investigadors també van provar la capacitat de ErSO per induir la regressió de tumors ERα mutants. Van utilitzar la luciferasa per transfectar cèl·lules de càncer de mama T47D i MCF-7 que contenien mutacions Y537S o D538G en ratolins i van dividir els ratolins en quatre models TYS-, TDG-, MYS- i MDG-. Després de 7-14 dies d'investigació, dades exhaustives de quatre models de ratolins de xenogrefats tumorals van mostrar que 38 de 39 tumors havien retrocedit a més del 95% i 18 d'ells havien retrocedit a un nivell indetectable.

A continuació, els investigadors van avaluar si ErSO va provocar una resposta duradora en el model de ratolí TYS. Els resultats de la prova van mostrar que als 6 mesos després d’aturar-se el tractament amb ErSO, cap dels ratolins tenia recurrència tumoral. Després que els ratolins rebessin la dosi subòptima de ErSO, els tumors van mostrar una regressió gairebé completa, mentre que els tumors regrown eren encara completament sensibles al segon cicle del tractament amb ErSO. 16 dels 17 tumors recurrents van resoldre més del 95%. Onze s’han esvaït per ser indetectables.

Per avaluar l’eficàcia d’ErsO en tumors de mama humans ERα heterogenis i mutants, els investigadors van utilitzar un model PDX hormonal independent anomenat ST941 / HI. El model PDX porta la mutació ERαY537S i és un tumor ERα-positiu de baixa expressió. Després de 14 dies de tractament ErSO per via oral, els tumors ST941 / HI es van resoldre i 6 de cada 10 ratolins no van detectar la recurrència del tumor ni 30 dies després de l’aturada del tractament.

Atès que els tumors que s’han estès a altres parts del cos són els responsables de la mort de la majoria dels pacients amb càncer de mama, aquest estudi també va explorar la capacitat de ErSO per eradicar els tumors als principals llocs metastàtics. Els investigadors van observar en un ratolí una extensa metàstasi pulmonar causada per injecció de vena de la cua, ErSO oral cada dia, tractament durant 7 dies, el tumor dels ratolins va disminuir completament i no va aparèixer recurrència al cap de 4 mesos. Al mateix temps, el tractament amb ErSO també va resoldre completament els grans tumors metastàtics de l'os i el crani de dos ratolins xenoinjerts injectats en vena de cua. Això demostra que la teràpia ErSO pot reduir considerablement la càrrega del càncer metastàtic.

El nou fàrmac de molècules petites ErSO d’aquest estudi no només pot induir la regressió del tumor, prevenir la recurrència del càncer i la metàstasi, sinó també inhibir l’aparició de resistència als fàrmacs tumorals. En aquest estudi, en més de 100 ratolins tractats amb ErSO, els investigadors no van observar tumors resistents a ErSO. Fins i tot si hi ha una recurrència, el tumor recurrent encara és completament sensible al tractament amb ErSO. En comparació amb les teràpies anticancerígenes amb inhibidors, les molècules petites ErSO poden induir la regressió del tumor de mama sobreactivant les vies de protecció de les cèl·lules tumorals, que es pot descriure com una nova estratègia contra el càncer, que proporcionarà una nova perspectiva de recerca per al tractament del càncer amb objectius coneguts. . .