La FDA dels EUA aprova Onureg: la primera teràpia contínua de LMA per a pacients amb remissió completa

Bristol-Myers Squibb (BMS) ha anunciat recentment que la Food and Drug Administration dels Estats Units (FDA) ha aprovat Onureg (Azacitidine 300mg comprimits, CC-486), una nova teràpia oral per primera vegada tractament continuat per a pacients adults amb remissió de mieloide agut leucèmia (LMA), específicament: per rebre quimioteràpia intensiva d’inducció per aconseguir la primera remissió completa (CR) o remissió completa (CRi) amb recuperació incompleta del recompte de cèl·lules sanguínies i no pot completar la curació intensiva Tractament continuat de pacients adults amb LMA teràpia sotmesa (com el trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques). La LMA és una de les leucèmies agudes més freqüents en adults.

Val a dir que Onureg és la primera i única teràpia de continuació de la LMA aprovada per la FDA per a pacients en remissió. Onureg es va aprovar mitjançant un procés de revisió prioritària. Actualment, l’Agència Europea del Medicament (EMA) també està revisant la sol·licitud d’autorització de comercialització (MAA) del medicament per a la mateixa indicació. En termes de medicació, Onureg pot continuar fins que la malaltia progressi o es produeixi una toxicitat inacceptable. A causa de diferències significatives en els paràmetres farmacocinètics, Onureg no ha de substituir l’azacitidina intravenosa o subcutània.

L’ingredient farmacèutic actiu d’Onureg&és CC-486 (Azacitidina), un agent d’hipometilació oral que s’uneix a l’ADN i l’ARN, cosa que permet una regulació epigenètica contínua a causa d’una exposició prolongada. Actualment, el fàrmac s'està desenvolupant com a modificador epigenètic per al tractament de diversos tumors hematològics. Es creu que el principal mecanisme de l’acció del fàrmac&# és la hipometilació de l’ADN i la citotoxicitat directa a les cèl·lules hematopoètiques anormals de la medul·la òssia. La hipometilació pot restablir la funció normal dels gens essencials per a la diferenciació i la proliferació.

Estructura química d’azacitidina

La LMA és el tipus més freqüent de leucèmia aguda. La LMA comença a la medul·la òssia, però entra ràpidament al torrent sanguini. A diferència del desenvolupament normal de glòbuls sanguinis, en la LMA, la ràpida acumulació de glòbuls blancs anormals a la medul·la òssia pot interferir amb la producció de glòbuls normals, cosa que provoca una disminució de glòbuls blancs, glòbuls vermells i plaquetes sans. La LMA és una malaltia complexa i diversa, relacionada amb diverses mutacions gèniques. Si no es tracta, la condició normalment es deteriora ràpidament.

Els pacients adults amb LMA recentment diagnosticada solen aconseguir una remissió completa mitjançant quimioteràpia d’inducció, però molts pacients recauran i experimentaran uns resultats pobres. Els pacients en remissió necessiten urgentment un pla de tractament que pugui reduir el risc de recurrència i perllongar la supervivència global. L’aprovació d’Onureg per a la comercialització atendrà les necessitats mèdiques urgents de la població de pacients amb LMA per a noves opcions de tractament de manteniment.

Aquesta aprovació es basa en els resultats d’eficàcia i seguretat de l’estudi fonamental de fase III QUAZAR AML-001. L'estudi es va dur a terme en pacients amb LMA recentment diagnosticats que van rebre quimioteràpia intensiva d'inducció i es va resoldre el seu estat i es va avaluar l'eficàcia i la seguretat d'Onureg com a tractament de manteniment de primera línia. Els resultats van mostrar que, en comparació amb el placebo, Onureg va millorar significativament la supervivència global (SO, valor primari) gairebé 10 mesos en el tractament de manteniment de primera línia (SO mediana: 24,7 mesos vs 14,8 mesos, p=0,0009), la supervivència lliure de recurrència (RFS, criteri final secundari clau) es va augmentar significativament en més del doble (PFS mediana: 10,2 mesos vs 4,8 mesos, p=0,0001), i els resultats van ser millores estadísticament i clínicament significatives.

L'investigador principal de QUAZAR AML-001, Alfred Hospital de Melbourne, Austràlia i el doctor Andrew Wei de la Universitat de Monash, van dir:" En els pacients amb LMA que van aconseguir la remissió completa per primera vegada a l'estudi QUAZAR AML-001, Onureg el tractament continuat va mostrar beneficis globals de supervivència. En particular, atesa la seva formulació oral una vegada al dia, el medicament té el potencial per aconseguir-ho d’una manera convenient. Aquesta aprovació ajudarà a establir un tractament continu amb Onureg com a component estàndard del tractament amb LMA per primera vegada després de la quimioteràpia Pacients adults amb LMA que han aconseguit una remissió completa i no poden continuar amb teràpies curatives intensives com el trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques."

El doctor Giovanni Caforio, president i director general de Bristol-Myers Squibb, va dir:&"L'aprovació d'Oneureg de la FDA&# 39 és el resultat de més de deu anys d'investigació i 13 assajos preclínics i clínics. Agraïm als pacients, famílies i cuidadors que van participar i van donar suport a aquests assajos. Gent, finalment, han fet possible el progrés d'avui. Aquesta fita representa el nostre compromís per ajudar els pacients amb càncer intractable a viure més temps i, amb la pandèmia COVID-19, l’aprovació d’Onureg com a tractament oral per als pacients és més que mai. Són més significatius."

QUAZAR AML-001 és un estudi de fase III aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, internacional. Els pacients inscrits tenien ≥55 anys, leucèmia mieloide aguda de novo o secundària, citogenètica de risc moderat o alt, primera remissió completa (CR) o remissió completa amb recuperació sanguínia incompleta (CRi) després de la quimioteràpia intensiva d’inducció. Segons l’elecció de l’investigador&# 39, el pacient va rebre quimioteràpia intensiva d’inducció, amb o sense quimioteràpia de consolidació, i no es va considerar candidat al trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques (HSCT) abans de l’inici de l’estudi.

Després de la quimioteràpia d’inducció intensiva, el 81% dels pacients van aconseguir CR i el 19% dels pacients van aconseguir CRi. El 80% dels pacients van rebre almenys un cicle de teràpia de consolidació abans de participar en l’estudi. A continuació, es van dividir 472 pacients a l’atzar en dos grups amb una proporció 1: 1 i van rebre: tractament amb Onureg 300 mg (n=238), tractament placebo (n=234), un cop al dia, cada cicle de tractament durant 14 dies, cada 28 El dia és un cicle. En l'estudi, els pacients continuen rebent tractament fins a una toxicitat inacceptable o progressió de la malaltia.

Amb un seguiment mitjà de 41,2 mesos, el grup de tractament d’Onureg va mostrar una millora significativa en el valor primari de la SO en comparació amb el grup amb placebo. La SO mediana del punt de temps d’aleatorització del grup de tractament Onureg va ser de 24,7 mesos, mentre que la del grup placebo va ser de 14,8 mesos (p=0,0009; FC=0,69 [IC 95%: 0,55, 0. 86]) . Pel que fa a la RFS secundària clau, la RFS mitjana va ser de 10,2 mesos en el grup de tractament d’Onureg i de 4,8 mesos en el grup placebo (p=0,0001; FC=0,65 [IC 95%: 0,52, 0,81]). Independentment de la categoria de risc citogenètic, l’estat de consolidació anterior o l’estat de CR / CRi en el moment de la inscripció, el sistema operatiu i l’SFR en el grup de tractament Onureg van millorar en comparació amb el grup placebo. En comparació amb el grup placebo, la qualitat de vida relacionada amb la salut (HRQoL) en el grup de tractament Onureg es va mantenir sense canvis respecte a la línia de base.

El curs mitjà de tractament de Onureg&# 12 és de 12 cicles (1-80) i el placebo és de 6 cicles (1-73). Els esdeveniments adversos (EA) més freqüents en tots els graus d’Onureg i placebo van ser nàusees (65% vs 24%), vòmits (60% vs 10%) i diarrea (50% vs 22%). Els esdeveniments adversos de grau 3-4 més freqüents per a CC-486 i placebo van ser neutropènia (41% vs 24%), trombocitopènia (23% vs 22%) i anèmia (14% vs 13%). El 34% i el 25% dels pacients del grup de tractament d'Onureg i del grup placebo van tenir esdeveniments adversos greus, principalment infeccions, que es van produir en un 17% i un 8% dels pacients dels dos grups, respectivament. El 13% i el 4% dels pacients del grup de tractament Onureg i del grup placebo van deixar el tractament a causa dels EA.