La primera sideròfora mundial Cefalosporina fetroja (cefiderocol) va ser aprovada pels Estats Units per tractar la pneumònia nosocomial (PN).

La companyia farmacèutica japonesa Shionogi ha anunciat recentment que la Food and Drug Administration dels Estats Units (FDA) ha aprovat una nova sol·licitud suplementària de medicaments (sNDA) per al nou fàrmac antibacterià Fetroja (cefiderocol) per al tractament de pacients adults de 18 anys o més i pneumònia bacteriana adquirida a l’hospital. (HABP) i pneumònia bacteriana associada al ventilador (VABP) causada pels següents bacteris gramnegatius susceptibles: complex Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, complex Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pacients adults.

De vegades, HABP i VABP es denominen pneumònies nosocomials (NP). Aquesta és una de les infeccions nosocomials més freqüents. Els casos creixents són causats per patògens difícils de tractar, de l’estudi APEKS-NP de fase III Els resultats mostren que Fetroja es pot utilitzar com una opció addicional per al tractament de l’HABP i el VABP causats per bacteris gram negatius multiresistents.

Fetroja és el primer antibiòtic amb funció sideròfor que obté l’aprovació reguladora, que pot superar múltiples mecanismes de resistència dels bacteris Gram negatius contra els antibiòtics. Als Estats Units, Fetroja es va aprovar el novembre de 2019 per al tractament de pacients adults majors de 18 anys amb opcions de tractament limitades o nul·les per al tractament d’infeccions complexes del tracte urinari (CUTI, incloses: pielonefritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, bacteris del complex Enterobacter cloacae. A la Unió Europea, Fetcroja (cefiderocol) es va aprovar l'abril d'aquest any per a pacients adults (majors de 18 anys) amb opcions de tractament limitades per tractar infeccions causades per bacteris gram negatius aeròbics.

Cefiderocol és el primer cefalosporina sideròfor mundial de&# 39 que utilitza el sistema propi d’absorció de ferro dels bacteris&# 39 per entrar a les cèl·lules bacterianes d’una manera similar al cavall de Troia GG." El cefiderocol té una gran activitat antibacteriana in vitro contra els patògens aeròbics Gram negatius d’ampli espectre.

Les dades d’estudis multinacionals de vigilància de cefiderocol mostren que el cefiderocol és eficaç contra els patògens gram negatius aeròbics d’espectre ampli in vitro (incloent els tres agents patògens prioritaris clau enumerats per l’Organització Mundial de la Salut: Acinetobacter baumannii resistent al carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter resistent al carbapenem refractari ) i Stenotrophomonas maltophilia tenen una àmplia gamma d'efectes inhibidors potents. A més, el cefiderocol també és resistent a una gran varietat d’enzims resistents (com la β-lactamasa [ESBL] d’espectre ampliat, la β-lactamasa AmpC [AmpC], la carbapenemasa serina i la carbapenemasa metàl·lica). Aquests bacteris tenen una forta activitat antibacteriana in vitro.

Aquesta aprovació d’indicacions ampliades es basa en els resultats de l’estudi APEKS-NP de fase III. Es tracta d’un estudi internacional multicèntric, doble cec, aleatori i de no inferioritat per avaluar el tractament del cefiderocol causat per patògens gram positius, inclosa la pneumònia bacteriana adquirida a l’hospital (HABP), la pneumònia bacteriana associada al ventilador (VABP) , l'eficàcia i la seguretat de la pneumònia nosocomial (NP), inclosa la pneumònia bacteriana relacionada amb la salut (HCABP). A l’estudi, els pacients es van assignar aleatòriament amb una proporció 1: 1 i van rebre cefiderocol (cada 8 hores, infusió intravenosa de 2 g en 3 hores cada vegada) o meropenem a dosis elevades (cada 8 hores, dins de 3 hores cada vegada) Infusió intravenosa 2g), hospitalització durant 7-14 dies. A més, als dos grups de tractament se'ls va administrar linezolid durant almenys 5 dies per proporcionar cobertura a Staphylococcus aureus (MRSA) resistent a la meticil·lina i als bacteris gramnegatius. La seguretat s’investiga 28 dies després d’acabar el tractament, tret que hi hagi esdeveniments adversos greus persistents.

Els resultats van mostrar que l'estudi va assolir el criteri primari de no inferioritat: en el grup modificat amb intenció de tractar (mITT), el 14è dia després de l'inici del tractament farmacològic de l'estudi, el grup de tractament amb cefiderocol i el tractament amb altes dosis de meropè el grup tenia mortalitat per totes les causes (ACM) no té inferioritat (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; diferència: 0,8; IC del 95%: 6,6, 8,2). A més, en comparació amb dosis elevades de meropenem, el cefiderocol també va assolir diversos criteris finals secundaris, inclòs el resultat clínic en una visita de cura (prova de curació, TOC, definida com a 7 dies després de finalitzar el tractament) (64,8% vs. 66,7%); Diferència: -2,0, IC del 95%: -12,5, 8,5) i taxa d’eradicació microbiana (47,6% vs 48%; Diferència: -1,4, IC del 95%: -13,5, 10,7), mortalitat per totes les causes (21,0) el dia 28 % dia vs 20,5%; diferència: 0,5, IC del 95%: -8,7, 9,8).

A més, els resultats de l’estudi també van demostrar que la taxa de curació clínica del principal patogen objectiu del grup modificat amb intenció de tractar (mITT) del grup de tractament amb cefiderocol i del grup de tractament amb dosis elevades de meropè era similar: Klebsiella pneumoniae % [31/48] vs 65,9% [29/44]; diferència: -1,3, IC del 95%: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; diferència : 4,1, IC del 95%: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; diferència: 4,2, IC del 95%: -30,4, 22,0), Bacil de la immobilitat de Bowman ( 52,2% [12/23] contra 58,3% [14/24]; diferència: -6,2, IC del 95%: -34,5, 22,2).

En l'estudi, no es van observar altres senyals de seguretat. La incidència d’esdeveniments adversos (TEAE) entre el grup de tractament amb cefiderocol i el grup de tractament amb dosis elevades de meropenem va ser similar: TEAE (87,8% vs 86. 0%), esdeveniments adversos greus durant el tractament (SAE: 36,5% vs. 30,0%), SAE relacionada amb les drogues (2,0% vs 3,3%), interrupció per TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE que condueix a la mort (26,4% vs 23,3%).

Estructura molecular del cefiderocol (font de la imatge: eBioquímics)

L’ingredient farmacèutic actiu de Fetroja és el cefiderocol, que és un nou tipus de sideròfor cefalosporina. Té un mecanisme únic de penetració a la membrana cel·lular dels bacteris gramnegatius (inclosos els bacteris resistents a múltiples fàrmacs) i pot superar els carbapenemes. La capacitat única dels tres mecanismes principals de resistència als fàrmacs (canvi de canal de porina, inactivació de la β-lactamasa, sobreproducció de la bomba d’efluència). El cefiderocol s’uneix al ferro fèrric i es transporta activament a les cèl·lules bacterianes a través de la membrana externa de la membrana cel·lular a través del transportador de ferro bacterià. Aquesta estratègia de cavall de Troia permet al cefiderocol assolir concentracions més altes al periplasma de les cèl·lules bacterianes, unir-se a la proteïna d’unió a la penicil·lina a l’espai periplasmàtic i inhibir la síntesi de la paret cel·lular bacteriana.

Estudis in vitro han demostrat que el cefiderocol té una forta activitat contra tots els bacteris gramnegatius amb la màxima prioritat identificada per l’Organització Mundial de la Salut (OMS), inclosos els Acinetobacter baumannii no fermentatius gram-negatius resistents als carbapenemes i Pseudomonas aeruginosa, carbapenem refractari -Enterobacteriàcies resistents. Cefiderocol ha estat desenvolupat per al seu ús en malalties amb alta mortalitat i greus necessitats mèdiques no satisfetes.

La resistència als antibiòtics (RAM) és una càrrega sanitària urgent. Només als Estats Units i Europa, cada any moren 56.000 persones per infeccions resistents als antibiòtics. Si no es prenen mesures, cada any moriran 10 milions de persones per infeccions resistents als antibiòtics. El 2050, la càrrega econòmica mundial serà de 100 bilions de dòlars nord-americans.

Basat en la manera única de penetrar a la paret cel·lular dels bacteris gramnegatius i en la capacitat de superar els múltiples mecanismes de resistència dels bacteris&# 39 als antibiòtics, Fetroja ajudarà a cobrir una necessitat mèdica no satisfeta molt important després que es faci pública.