el FDA ens concedeix Merck HIF-2α inhibidor MK-6482 qualificació de drogues d'avanç: el tractament de càncer renal rara!

Merck & co va anunciar recentment que l'administració d'aliments i medicaments dels EUA (FDA) ha concedit la hipòxia-induïble factor-2α (HIF-2α) inhibidor MK-6482 designació de drogues d'avanç (BTD), que és Merck & co. Oncologia un nou fàrmac candidat en el pipeline per al tractament de pacients amb el carcinoma de cèl·lules renals de cèl·lules clares (ccRCC) associat amb la síndrome Hippel-Lindau (malaltia de von Hippel-Lindau, síndrome de VHL, malaltia de VHL). A més, la FDA també va concedir la designació de droga MK-6482 orfes (ODD) per al tractament de la malaltia de VHL. Val la pena esmentar que la investigació de la biologia VHL que va portar al descobriment d'HIF-2α va guanyar el Premi Nobel de Medicina o Fisiologia en 2019.

BTD és un nou canal de revisió de fàrmacs creat per la FDA en 2012 per accelerar el desenvolupament i la revisió del tractament de les malalties greus o potencialment mortals i hi ha evidència clínica preliminar que la droga pot millorar substancialment l'estat de la malaltia en comparació amb les drogues terapèutiques existents. Nou medicament. Els fàrmacs obtinguts per BTD poden rebre una orientació més estreta, incloent funcionaris de la FDA d'alt nivell durant el procés de desenvolupament per assegurar que els pacients tenen noves opcions de tractament en el menor temps.

La droga orfe es refereix a fàrmacs utilitzats per a la prevenció, tractament i diagnòstic de malalties rares, i les malalties rares són el terme general d'una classe de malalties amb una incidència extremadament baixa, també coneguda com "malalties òrfenas". Als Estats Units, les malalties rares es refereixen a malalties amb menys de 200.000 pacients. Els incentius per al desenvolupament de medicaments de malalties rares inclouen diversos incentius per al desenvolupament clínic, com ara els crèdits fiscals relacionats amb els costos d'assaig clínics, la reducció de la taxa d'usuari de la FDA, i els assaigs clínics. L'assistència de la FDA en el disseny de prova i el període de 7 anys d'exclusivitat de mercat per a les indicacions aprovades després de la droga es comercialitza.

Aquesta qualificació BTD i ODD es basa en els resultats d'un assaig clínic de fase II (NCT03401788) que avalua MK-6482 en el tractament dels pacients ccRCC relacionats amb la VHL. Les dades publicades per primera vegada a la reunió anual de 2020 ASCO van mostrar que la monoteràpia MK-6482 va mostrar una remissió duradora, i la taxa de resposta objectiva confirmada (ORR) era 27,9% (17/61; 95% CI: 17.1-40,8), la mitjana de la durada de la remissió (DOR) no s'ha assolit (rang: 9.1-39.0 setmanes).

La síndrome de VHL és una malaltia genètica rara que afecta múltiples òrgans. Posa els pacients en risc de múltiples càncers, incloent carcinoma de cèl·lules renals. El càncer és encara una de les principals causes de mort en pacients amb síndrome de VHL. Actualment no hi ha cap pla de tractament sistèmic aprovat, per la qual cosa hi ha una necessitat urgent de noves opcions de tractament. Els resultats de l'assaig de fase II esmentats proporcionen evidència dels beneficis potencials de MK-6482 i recolzen una investigació addicional sobre com aquest inhibidor HIF-2α pot tenir un efecte significatiu en aquests pacients.

El Dr. Scot Ebbinghaus, vicepresident de recerca clínica de Merck Research Laboratories, va dir: "la línia de productes d'Oncologia diversificada i extensa de Merck s'ha compromès a oferir noves teràpies innovadores per als pacients que necessiten. La FDA concedeix aquestes qualificacions de suport MK-6482. La droga té el potencial per apuntar HIF-2α en certs pacients amb malaltia de VHL. Aquests pacients tenen opcions de tractament limitades i estan en risc de tumors benignes i una varietat de càncers incloent carcinoma de cèl·lules renals. "

MK-6482 (font d'imatge: medchemexpress.com)

Síndrome de VHL és una malaltia genètica rara que afecta a un de 36.000 persones (200.000 casos a tot el món, 10.000 casos als Estats Units només). Els pacients amb síndrome de VHL estan en risc de desenvolupar tumors vasculars benignes i una varietat de càncers, incloent RCC. RCC es produeix en un màxim de 60% dels pacients amb síndrome de VHL, que és la principal causa de mort en pacients amb síndrome de VHL.

El carcinoma de cèl·lules renals (RCC) és actualment el tipus més comú de càncer de ronyó. Sobre 9 de cada 10 casos de càncer renal són RCC, i al voltant de 7 de cada 10 casos de RCC són el carcinoma de cèl·lules clares (ccRCC). S'estima que hi havia aproximadament 403.000 casos de càncer de ronyó diagnosticats globalment en 2018, i aproximadament 175.000 persones van morir de la malaltia. S'estima que als Estats Units només hi haurà prop de 74.000 nous casos confirmats de càncer de ronyó i gairebé 15.000 morts per la malaltia per 2020.

El gen VHL és un gen supressor tumoral important, i la seva mutació va ser descoberta per primera vegada en pacients amb síndrome de VHL. La proteïna VHL és una proteïna supressora tumoral i la seva inactivació pot activar anormalment la proteïna factor-2α (HIF-2α) hipòxia-induïble en pacients tumorals. Aquesta inactivació de la proteïna supressora tumoral de VHL és observada en més d'un 90% dels tumors de ccRCC, causant l'acumulació i activació de les proteïnes de factors de la hipòxia-induïble (HIF) en les cèl lules canceroses, senyalització falsament de la hipòxia, que activa els vasos sanguinis i estimular el creixement tumoral.

MK-6482 (anteriorment conegut com PT2977) és una investigació, nou, potent i selectiu inhibidor de HIF-2α oral, dirigit a inhibir HIF-2α, creixement cel·lular de bloc, proliferació i prevenció de la formació de vasos sanguinis anormals. MK-6482 va ser desenvolupat per Petolon Therapeutics, i Merck va adquirir Petolon Therapeutics el maig de 2019 amb un pagament inicial de 1,05 milions de dòlars EUA i un pagament fita de 1,15 mil milions de dòlars.

En l'actualitat, MK-6482 està sent avaluada en múltiples estudis clínics. A més del Trial fase II per al tractament de la ccRCC relacionats amb VHL (NCT03401788), el pla de desenvolupament clínic de MK-6482 també inclou un assaig de fase III per al tractament de RCC avançat (MK-6482-005; NCT04195750), el tractament de tumors sòlids avançats incloent-hi càncer renal avançat I/fase II dosi escalada i dosi extensió Trial (NCT02974738).