Merck evobrutinib: el primer inhibidor del BTK que redueix els biomarcadors clau de danys / inflamacions nervioses.

El gegant farmacèutic alemany Merck (Merck KGaA) va anunciar recentment dades d’un assaig aleatoritzat de fase II controlat amb placebo a la 73a Reunió Anual de l’Acadèmia Americana de Neurologia (AAN) del 2021. L’assaig va demostrar que en pacients amb esclerosi múltiple (en EM), El tractament amb evobrutinib, inhibidor de BTK, altament selectiu, oral, va reduir significativament els nivells de cadena lleugera de neurofilaments sanguinis (NfL), que és un biomarcador clau de danys i inflamacions dels nervis.

Val a dir que l’evobrutinib és el primer i únic inhibidor del BTK que s’ha demostrat que redueix els biomarcadors clau de danys i inflamacions nervioses en pacients amb EM. Els nivells elevats de NfL a la sang s’associen a danys i inflamacions neuronals i poden predir l’atròfia cerebral futura i la progressió de la malaltia.

El professor Jens Kuhle, director del Centre d'Esclerosi Múltiple de l'Hospital Universitari de Basilea, Suïssa, va dir: "La sang NfL és un biomarcador que pot controlar l'activitat de la malaltia i la resposta al tractament. Això pot ser menys pesat i més sensible que altres indicadors clínics estàndard per als pacients amb EM. Aquestes dades proporcionen informació clau sobre el possible paper de l'evobrutinib en la regulació del curs clínic de l'esclerosi múltiple i, a més, mostren que la inhibició de BTK per evobrutinib pot reduir el dany tissular associat a l'esclerosi múltiple."

En aquest assaig de fase II controlat amb placebo d’evobrutinib en pacients amb esclerosi múltiple recidivant (RMS), una anàlisi post-hoc va avaluar 166 pacients amb valors NfL basals i almenys un valor NfL post-basal. Les dades van mostrar que, en comparació amb el grup placebo, el grup evobrutinib 75 mg BID (dues vegades al dia) va tenir la disminució relativa més gran en els nivells de NfL en les setmanes 12 i 24. Actualment, el règim de dosificació dues vegades al dia amb 75 mg d’exposició BID equivalent s’està avaluant en el projecte de fase III, que té previst completar la inscripció de pacients el 2021.

Els principals resultats d’aquest estudi de fase II es van publicar al New England Journal of Medicine el 2019. Atès que l’augment de NfL està relacionat amb la discapacitat clínica i l’atròfia cerebral de l’EM, aquests resultats, combinats amb dades anteriors d’assaigs clínics que van confirmar la reducció de lesions de T1 Gd + i taxa de recurrència anual (ARR), donen suport a la hipòtesi que la inhibició de BTK amb evobrutinib també pot afectar el sistema nerviós central. Aspectes inflamatoris i progressius de l’EM en el sistema nerviós (SNC).

En un altre informe oral de la reunió anual d'AAN, es van provar els nivells BTK i BTK activats (fosforilats) (pBTK) en cèl·lules B aïllades de pacients amb RMS. Els resultats donen suport a l’efecte de l’evobrutinib sobre la patologia del SNC dels pacients amb EM. El pBTK s’expressa molt en els subconjunts de cèl·lules B de pacients amb RMS, incloses les cèl·lules B de memòria que expressen T-bet i CXCR3. L’evobrutinib redueix la migració de cèl·lules B de memòria CXCR3+ a través de la monocapa de cèl·lules endotelials del SNC humà, cosa que suggereix que l’evobrutinib pot afectar l’activitat de les cèl·lules B patògenes i regular la progressió de l’EM.

A més, una anàlisi exploratòria que es donarà a conèixer a la conferència en línia de triMS el 27 de maig va avaluar la relació entre la distribució de l’evobrutinib al líquid cefaloraquidi (LCR) dels pacients amb RMS i la concentració plasmàtica. Les mostres de plasma i líquid cefaloraquidi es van recollir d’un subgrup de pacients amb EM tractats amb 75 mg BID a l’estudi de fase II Open Label Extension (OLE). L’evobrutinib es va detectar al líquid cefaloraquidi de tots els pacients inclosos a l’anàlisi (n=9). La concentració de líquid cefaloraquidi és bàsicament la mateixa que la concentració de plasma lliure. Això indica que, a més d’inhibir el BTK a les cèl·lules perifèriques, l’evobrutinib també pot inhibir les cèl·lules B i les cèl·lules mieloides que expressen BTK al SNC, cosa que pot afectar la progressió de la malaltia de l’EM.

Danny Bar Zohar, MD, cap mundial de desenvolupament de negocis de Merck Healthcare, va dir: "En general, les dades clíniques i preclíniques actuals mostren que l'evobrutinib pot inhibir els mecanismes d'EM implicats en l'activitat i la progressió de la malaltia. A més, s’ha publicat i presentat el sistema nerviós central. Les propietats de la penetració del sistema i l’elevada taxa d’ocupació de BTK, aquestes troballes confirmen encara més el gran potencial de l’evobrutinib en el tractament de pacients amb esclerosi múltiple."

L’estructura química de l’evobrutinib (font de la imatge: medchemexpress.cn)

L’esclerosi múltiple (EM) és una malaltia inflamatòria crònica del sistema nerviós central i la malaltia neurològica no traumàtica i invalidant més freqüent en els joves. S'estima que aproximadament 2,8 milions de persones a tot el món pateixen esclerosi múltiple. Tot i que els símptomes poden variar, els símptomes més freqüents de l’EM inclouen visió borrosa, adormiment o formigueig a les extremitats i problemes de força i coordinació. El tipus de recurrència de l’esclerosi múltiple és el més freqüent.

Evobrutinib (M2951) es troba actualment en desenvolupament clínic per explorar el seu potencial com a tractament de l’esclerosi múltiple (EM). El medicament és un inhibidor oral i altament selectiu de la tirosina cinasa (BTK) de Bruton&# 39. El BTK té un paper important en el desenvolupament i la funció de diverses cèl·lules immunes, inclosos els limfòcits B i els macròfags.

L'evobrutinib està dissenyat per inhibir les respostes principals de les cèl·lules B, com la proliferació, l'alliberament d'anticossos i citoquines, sense afectar directament les cèl·lules T. Es creu que la inhibició del BTK inhibeix les cèl·lules que produeixen autoanticossos. Estudis preclínics han demostrat que la inhibició del BTK pot tenir un efecte terapèutic en certes malalties autoimmunes. Actualment, el projecte de desenvolupament clínic de fase III global està avaluant evobrutinib per al tractament de l’EM. El projecte inclou 2 estudis clau de fase III, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib es troba actualment en desenvolupament clínic i no ha estat aprovat per cap país.