Èxit clínic de la fase III de la ganacona per a epilèpsia rara

Ahir, la companyia biotecnològica nord-americana Marinus va anunciar que el seu medicament neurosteroide ganaxolona ha arribat al punt final de primer nivell de l’assaig en un assaig clínic de fase III d’una epilèpsia rara anomenada deficiència de CDKL5 (CDD). L'assaig anomenat Marigold va reclutar 101 pacients amb CDD per comparar els efectes de la ganacona i el placebo sobre la freqüència de l'epilèpsia. Resultats Durant el període d'observació de 28 dies, la freqüència d'incidència de ganachona va disminuir un 32% en comparació amb la freqüència de pretractament, mentre que el placebo només va disminuir un 4%. Però aquest assaig va perdre diversos criteris finals secundaris i el placebo va tenir un rendiment una mica pitjor del que s’esperava. Marinus creu que aquestes dades principals del punt final es poden utilitzar com a prova de la llista i es prepara per sol·licitar la llista l'any que ve. Marinus es va disparar ahir el 85%, però avui ha caigut.

Els esteroides neuroactius (NAS) són una classe d’hormones amb una àmplia gamma de funcions. El seu principal mecanisme molecular és unir-se a la cavitat d’unió al·lostèrica dels receptors GABA-A i millorar la senyalització GABA. Els receptors GABA són els principals receptors inhibidors del sistema nerviós central. Si la seva funció disminueix, el sistema nerviós central s’activarà excessivament i causarà diverses malalties com l’insomni i l’epilèpsia. La classe de medicaments més famosa de la química medicinal, les benzodiazepines i els anomenats medicaments contra l’insomni Z, són reguladors al·lostèrics positius dels receptors GABA. El NAS té llocs d’unió diferents d’aquests dos tipus de fàrmacs antics i es pot unir a més tipus de receptors GABA-A. El receptor GABA-A té 5 subunitats i hi ha 30 combinacions. Els medicaments BZD i Z només es poden unir als receptors GABA-A en les sinapsis nervioses, mentre que el NAS es pot unir als receptors GABA-A fora de les sinapsis nervioses. Aquesta és la raó de la funció més àmplia de NAS. Per exemple, BZD no té activitat antidepressiva mentre que el NAS té aquesta activitat.

Tot i que els receptors NAS i GABA-A tenen moltes funcions, no és fàcil trobar la indicació correcta amb el NAS adequat. Sage és líder en aquest camp. La indicació preferida per al NAS és l’epilèpsia, però l’analògic allopregnanolona de Sage&# Zulresso ha fracassat en diversos assaigs clínics sobre epilèpsia. En termes generals, les indicacions dels candidats després del fracàs de la indicació preferida són més perilloses, però finalment Zulresso es va convertir en el primer fàrmac per a la depressió postpart a causa de la millora dels símptomes de la depressió postpart i la ganacona, que té una estructura similar i propietats farmacocinètiques molt millors, es troba en aquesta indicació. fracàs. Tot i que Zulresso funciona bé, necessita infusió intravenosa durant 60 hores, mentre que la ganacona es pot canviar per administració oral després de la infusió intravenosa durant 6 hores. Malauradament, l’efecte no és bo. Tot i que la ganacona ha fallat en altres proves d’epilèpsia, la indicació actual és encara epilèpsia, al cap i a la fi, cosa que indica que aquest mecanisme encara és efectiu per a algunes epilèpsies.

Si es pot comercialitzar ganadona, serà el segon producte comercialitzat de la família NAS i la segona indicació d’aquest mecanisme, que proporcionarà suport espiritual per a la nova expansió d’aquesta classe de medicaments. Els canals GABA tenen una àmplia gamma d’efectes i mecanismes complexos. Els seus reguladors no només poden afectar la conducció nerviosa en poc temps, sinó que també poden regular la inflamació central i afavorir la generació de neurones. Per tant, els medicaments amb una vida mitjana curta que no es poden prendre per via oral, com l’alopregnanolona, ​​també poden tenir efectes a llarg termini. Ara aquest compost es troba en assaigs clínics amb Alzheimer&# 39. Per descomptat, el medicament més famós en aquest camp és Sage-217, que no només es pren una vegada al dia, sinó que també mostra efectes precoços sobre l’insomni, la depressió postpart i la depressió greu. Malauradament, el primer assaig clínic de fase III de depressió major del fàrmac&# 39 va fracassar l'any passat, cosa que va obligar a acomiadar la meitat del personal aquest any. Aquest medicament encara disposa de diversos assajos clínics de fase III, però la infecció de les vies respiratòries superiors és un perill ocult.

Hi ha molts fàrmacs al mercat per a l’epilèpsia perquè els models animals són relativament fiables, però és difícil controlar l’epilèpsia causada per algunes mutacions gèniques rares amb medicaments antics. El CDD és una epilèpsia tan rara. Com el seu nom indica, és causat per una mutació en CDKL5. No hi ha cap medicament aprovat específicament per a aquesta malaltia. En els darrers anys, s'han aprovat dos fàrmacs contra l'epilèpsia derivats de fàrmacs Fintepla i Epidiolex per al tractament de la malaltia de Dravet&# 39, però el progrés general és limitat. L'epilèpsia no només és molt dolorosa, sinó que també afecta el desenvolupament dels nens. És una malaltia greu. Amb la creixent importància de la societat i els departaments de pagament sobre malalties rares i l’èxit de malalties centrals en la infància rares com els medicaments SMA, s’espera que aquestes malalties centrals rebin l’atenció de la teràpia gènica emergent i dels fàrmacs reguladors de l’ARN (ARN i molècules petites).