Lumykras d'Amgen (sotorasib) Aprovat per la UE: forta eficàcia en el tractament del càncer de pulmó mutant KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) ha anunciat recentment que la Comissió Europea (CE) ha concedit l'aprovació condicional al fàrmac anticancerígen dirigit Lumykras (sotorasib): el fàrmac és un inhibidor KRASG12C de primera classe per al tractament de pacients adults prèviament rebuts amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites avançades (NSCLC) que alberguen una mutació KRAS G12C amb progressió de la malaltia després d'almenys una teràpia sistèmica. L'aprovació continuada d'aquesta indicació dependrà de la verificació i descripció del benefici clínic en assajos clínics confirmatoris.

Cal esmentar que Lumykras és la primera teràpia dirigida a la UE per a la mutació KRAS G12C, que és un dels biomarcadors més comuns en NSCLC. S'estima que aproximadament el 13-15% dels pacients europeus de NSCLC porten la mutació KRAS G12C.

Sotorasib, el primer inhibidor kras G12C que va entrar en el desenvolupament clínic, va ser aprovat per la FDA dels EUA al maig de 2021 (nom comercial Lumakras) per al tractament de pacients que han rebut almenys una teràpia sistèmica prèvia confirmada per un assaig aprovat per la FDA Pacients adults amb KRAS G12C mutat, localment avançat o metastàtic NSCLC. En els assajos clínics, el tractament sotorasib va demostrar una activitat anticancerícola ràpida, profunda i duradora amb un perfil positiu de benefici-risc.

Fins ara, el sotorasib ha estat aprovat en 35 països de tot el món. A la Xina, sotorasib va ser catalogat com una "teràpia innovadora" pel Centre d'Avaluació de Medicaments (CDE) de l'Administració Nacional de Productes Mèdics (NMPA) al febrer de 2021. Aquesta designació és per al tractament de pacients amb NSCLC localment avançat o metastàtic que alberguen una mutació KRAS G12C que han rebut almenys una teràpia sistèmica prèvia.

Cal destacar que Lumakras és la primera teràpia dirigida a KRAS aprovada després de gairebé 40 anys d'investigació, i la primera i única diana aprovada per al tractament de pacients amb NSCLC localment avançat o metastàtic que alberguen una mutació KRAS G12C a la teràpia. NSCLC és el tipus més comú de càncer de pulmó, representant aproximadament el 84% dels 2,2 milions de casos de càncer de pulmó recentment diagnosticats a tot el món cada any. La mutació KRAS, la mutació del conductor més comuna en NSCLC, és ara un objectiu "farmacològic". Les mutacions kras representen al voltant del 25% de les mutacions de NSCLC; entre ells, KRAS G12C és el tipus més comú de mutació KRAS en NSCLC. Al voltant del 13% dels pacients amb NSCLC no escamosos porten la mutació KRAS G12C.

L'aprovació de la UE es basa en els resultats positius d'una cohort de pacients amb NSCLC avançat en l'estudi CodeBreaK 100 de fase 2. L'estudi és l'assaig clínic més gran fins a la data en una població de pacients amb mutacions KRAS G12C. Les dades d'una cohort de 124 pacients amb NSCLC amb mutació KRAS G12C, la malaltia dels quals havia progressat després de la immunoteràpia i / o quimioteràpia, van mostrar que Lumakras era eficaç i ben tolerat.

En aquesta cohort, els pacients tractats amb Lumakras 960 mg per via oral una vegada al dia tenien una taxa de resposta objectiva (ORR) del 37,1% (95%CI: 28,6-46,2), una durada mitjana de la resposta (DoR) d'11,1 mesos, i una taxa de control de la malaltia (DCR) va ser del 80,6%, i la supervivència global mitjana (mOS) va ser de 12,5 mesos. Les reaccions adverses més comunes van ser diarrea (34%), nàusees (25%) i fatiga (21%). Les reaccions adverses greus més comunes (grau ≥3) van ser l'augment de l'alanina aminotransferasa (ALT; 5%), l'augment de l'aminotransferasa aspartat (AST; 4%) i la diarrea (4%).

Fórmula química estructural del sotorasib (AMG510)

Un dels primers oncogens descoberts, KRAS està mutat en aproximadament una quarta part dels tumors humans i és una de les dianes més ben definides en el desenvolupament de fàrmacs oncològics. No obstant això, malauradament, malgrat les seves prometedores perspectives, KRAS ha estat gairebé impossible de superar durant molt de temps. Això es deu al fet que la proteïna és una estructura sense trets, gairebé esfèrica sense cap lloc d'unió òbvia. És difícil sintetitzar una unió dirigida i compostos actius inhibidors. Això també fa kras sinònim d'objectius "idruggables" en el camp del desenvolupament de fàrmacs oncològics.

El Sotorasib (AMG 510) és un dels primers inhibidors de molècules petites que es dirigeixen amb èxit a KRAS i entren en el desenvolupament clínic humà. Pot dirigir i inhibir la proteïna KRAS portadora de la mutació G12C. Sotorasib inhibeix de manera específica i irreversible l'activitat pro-proliferativa de la proteïna KRAS mutant G12C bloquejant-la en un estat inactiu lligat al PIB.

En desenvolupar sotorasib, Amgen ha emprès un dels reptes més difícils en la investigació del càncer en els últims 40 anys. el sotorasib és el primer inhibidor de KRASG12C que entra a la clínica. Actualment, Amgen està avançant en el programa mundial de desenvolupament d'inhibidors KRASG12C més gran i ampli a un ritme inigualable, explorant més de 10 combinacions de fàrmacs amb llocs d'assaigs clínics que abasten els cinc continents. Fins a la data, Lumakras / Lumykras ha tractat a més de 3.000 pacients a tot el món a través de programes de desenvolupament clínic i ús comercial.