La primera fase 3 inhibidor de l'exportació nuclear Xpovio té un efecte significatiu, i l'antengènee s'introdueix a la Xina!

Karyopharm Therapeutics, soci d'Antengene, ha anunciat recentment els resultats positius de la part superior de la fase 3 de l'estudi SEAL aleatoritzat, doble cec i controlat per placebo a la Reunió Anual de la Connective Tissue Oncology Society 2020 (CTOS 2020). L'estudi s'ha dut a terme en pacients amb liposarcoma desdiferenciat no reresectable avançat que prèviament havien rebut almenys dues teràpies, i va avaluar l'eficàcia i la seguretat de Xpovio (selinexor) com una monoteràpia en comparació amb el placebo. Els resultats van mostrar que l'estudi va arribar al punt final primari, i Xpovio va perllongar significativament la supervivència lliure de progressió (PFS) en comparació amb el placebo.

Els resultats de l'estudi SEAL van marcar les primeres dades clíniques positives en fase tardana de Xpovio en tumors sòlids, destacant el progrés significatiu del potencial futur del fàrmac en altres indicacions tumorals sòlides. Basant-se en els resultats de l'estudi, Karyopharm planeja presentar una nova sol·licitud de fàrmac (NDA) a la FDA dels EUA en el primer trimestre de 2021, buscant l'aprovació de Xpovio per tractar pacients amb liposarcoma desdiferenciat. Si s'aprova, Xpovio es convertirà en el primer fàrmac oral no quimioteràpia per al tractament de liposarcoma desdiferenciat. Les dades encoratjadores de la investigació del SEAL també proporcionen bases teòriques addicionals per avançar en el desenvolupament clínic de Xpovio en altres indicacions tumorals sòlides, incloent càncer d'endometri, glioblastoma, càncer de pulmó i altres que actualment pateixen càncer d'investigació clínica.

Les dades específiques publicades a la reunió del CTOS 2020 van mostrar que el PFS mitjà del grup XPovio era de 2,83 mesos, i que en el grup placebo era de 2,07 mesos (HR=0,70; p=0,023). Aquestes dades mostren que el tractament xpovio redueix el risc de progressió o mort de la malaltia en un 30% en comparació amb el placebo. La taxa estimada de supervivència lliure de progressió (PFS) de 6 mesos va ser del 23,9% en el grup XPovio i del 13,9% en el grup placebo; la taxa estimada de supervivència del PFS de 12 mesos va ser del 8,4% en el grup XPovio i del 2% en el grup placebo. El 7,5% dels pacients del grup Xpovio tenien una càrrega de malaltia (mesurada per la mida de la lesió diana) reduïda en un ≥15%, i cap pacient del grup placebo va arribar a aquest nivell.

L'estudi va permetre que els pacients que prenien un placebo i tenien progressió objectiva de la malaltia es transferien al grup de tractament xpovio. En comparació amb els que van entrar al grup placebo des de l'inici de l'estudi i mai transferits al grup de tractament Xpovio, la supervivència global mitjana (SISTEMA OPERATIU) dels pacients tractats amb Xpovio va mostrar una tendència de millora: els pacients que van rebre Xpovio, mitjana La supervivència global (SISTEMA OPERATIU) va ser de 9,99 mesos, mentre que el sistema operatiu mitjà dels pacients que mai havien rebut tractament Xpovio va ser de 9,07 mesos (HR = 0,69; p = 0,122).

En aquest estudi, la seguretat de Xpovio és coherent amb estudis clínics previs. En comparació amb els estudis clínics per al tractament de pacients amb mieloma múltiple i limfoma de cèl·lules B grans difuses (DLBCL), hi ha menys esdeveniments adversos hematològics i infecciosos. En l'estudi, els esdeveniments adversos relacionats amb el tractament més comuns (AE) van ser les citotopènias i els símptomes gastrointestinals i físics. La majoria dels esdeveniments adversos poden ser controlats per l'ajust de la dosi i / o l'atenció de suport estàndard. Els esdeveniments adversos no hematològics més comuns relacionats amb el tractament van ser les nàusees (81%), la pèrdua de gana (60%), la fatiga (51%) vòmits (49%), principalment esdeveniments de grau 1 i 2. Els esdeveniments adversos més comuns de grau 3 i 4 relacionats amb el tractament van ser l'anèmia (19%), la hiponatremia (11%), la trombocitopènia (10%), i la fatiga (10%).

Mrinal M. Gounder, investigador en cap de l'estudi SEAL i metge assistent al Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Service and Development Treatment Service Center, va dir: "La liposarcoma desdiferenciada és un tumor particularment agressiu que es produeix en el teixit adipós humà. S'associa amb una alta taxa de metàstasi, recurrència i mortalitat. Desafortunadament, hi ha poques opcions efectives de tractament per als pacients amb malaltia avançada. Les dades presentades a la reunió del CTOS 2020 van mostrar que en comparació amb el grup placebo, el nombre mitjà de pacients tractats amb Xpovio no era una supervivència progressiva (PFS) s'ha millorat estadísticament. Per a aquests pacients, estendre el PFS és un objectiu clínic important, perquè el ràpid desenvolupament d'aquesta malaltia sovint es tradueix en la mort primerenca".

El Dr. Sharon Shacham, president i director científic de Karyopharm, va dir: "Ens complau compartir amb vostès els resultats importants de la fase 3 del SEAL part de l'estudi. Aquesta és la primera, dades clíniques avançades de Xpovio en indicacions tumorals sòlides. Creiem que aquestes dades són poderoses. Això dóna suport al nostre objectiu de desenvolupar Xpovio dues vegades per setmana com una teràpia oral eficaç, convenient i nova per estendre la supervivència lliure de progressió (PFS) de pacients amb liposarcoma no reseccionable avançat. Revisem aquestes dades estic especialment emocionat perquè Xpovio és la primera teràpia oral que mostra activitat en pacients amb liposarcoma prèviament tractats. Esperem presentar una nova sol·licitud de fàrmacs a l'Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA (FDA) en el primer trimestre de 2021 (NDA), a la recerca de l'aprovació de Xpovio per tractar els pacients en l'estudi SEAL. Si s'aprova, Xpovio es convertirà en el primer fàrmac oral no quimioteràpic utilitzat per tractar pacients amb liposarcoma desdiferenciat".

Xpovio és un inhibidor d'exportació nuclear selectiu de primera classe (SINE). A l'agost de 2018, Deqi Pharmaceutical and Karyopharm Therapeutics va aconseguir una cooperació estratègica per desenvolupar conjuntament 4 fàrmacs orals innovadors, incloent 3 antagonistes de SINE XPO1 Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor i un inhibidor de doble diana PAK4 i NAMPT KPT -9274. Al gener de 2019, ATG-010 (Xpovio) va rebre l'aprovació clínica a la Xina per al tractament del mieloma múltiple refractari i recaiguda. Aquest fàrmac és també el primer inhibidor selectiu d'exportació nuclear desenvolupat en el mercat xinès per al mieloma múltiple (SINE).

L'ingredient farmacèutic actiu de Xpovio és el selinexor, que és un compost pioner, oral, selectiu d'exportació nuclear (SINE) que s'uneix i inhibeix la proteïna d'exportació nuclear XPO1 (també coneguda com CRM1), resultant en proteïna supressora tumoral en el nucli Acumulació, que reiniciarà i amplificarà la seva funció de supressor tumoral, donant lloc a l'apoptosi selectiva de cèl·lules canceroses sense impacte significatiu en les cèl·lules normals.

Als Estats Units, Xpovio ha estat aprovat per la FDA per a 2 indicacions tumorals per al tractament de mieloma múltiple refractari cinc vegades (MM) i limfoma de cèl·lules B grans (DLBCL) recaigudes o refractòries, concretament: ( 1) Combinat amb dexametasona, s'utilitzen per a recaigudes que han rebut almenys 4 teràpies en el passat i són refractòries a almenys 2 inhibidors del proteasoma (PI) , almenys 2 agents immunosupressius (IMiD), i un anticòs monoclonal anti-CD38 Pacients amb mieloma múltiple refractari (RRMM). (2) Per al tractament de pacients adults amb DLBCL recaiguda o refractari que han rebut almenys 2 teràpies sistèmiques, incloent DLCBL causada per limfoma fol·licular (FL).

Val la pena esmentar que Xpovio és el primer i únic inhibidor de l'exportació nuclear (SINE) aprovat per la FDA. Aquest fàrmac és també el primer fàrmac aprovat per al nou objectiu del mieloma (XPO1) des de 2015. A més, Xpovio és actualment l'única teràpia oral d'un sol agent aprovada per al tractament de DLBCL recaiguda o refractari.

Actualment, la nova aplicació complementària de xpovio (sNDA) per al tractament de segona línia de mieloma múltiple està en procés de revisió per la FDA dels EUA. Si s'aprova, Xpovio proporcionarà un suplement important al model de tractament per a pacients amb MM recaiguda o refractari. Actualment, Karyopharm està avaluant el potencial del selinexor per tractar una sèrie de malignes hematològics i tumors sòlids en múltiples estudis clínics de mitjana a tarda, incloent mieloma múltiple (MM), limfoma de cèl·lules B difuses (DLBCL), liposarcoma (SEAL) Investigació), càncer d'endometri, glioblastoma recurrent.