L'estudi clínic de la fase 3 de Lumasiran en el tractament de l'àcid hiperoxalic primari tipus 1 (PH1) en pediatria va tenir èxit.

Alnylam Pharmaceuticals és líder mundial en el desenvolupament de teràpies amb RNAi. El seu fàrmac Onpattro (patisiran, preparat intravenós) es va aprovar a l'agost del 2018, convertint-se en el primer fàrmac RNAi aprovat per a la seva comercialització des que es va descobrir el fenomen RNAi fa 20 anys. El novembre de 2019 es va aprovar Givlaari (givosiran, preparat subcutani), convertint-se en el segon fàrmac RNAi aprovat a nivell mundial. Actualment, l’altre medicament RNAi lumasiran de la companyia&# 39 està sotmès a una revisió prioritària per part de la FDA dels EUA i a l’aprovació accelerada per part de la Unió Europea EMA. Aquest medicament s’utilitza per tractar la hiperoxalúria primària tipus 1 (PH1). La FDA ha designat una data objectiu d’acció per al 3 de desembre de 2020.

Recentment, Alnylam va anunciar els resultats positius de l’estudi de fase 3 pediàtric ILLUMINATE-B que avalua lumasiran per al tractament de pacients amb PH1. Es tracta del setè estudi de la fase 3 d’un fàrmac RNAi amb resultats positius en assaigs clínics i el primer estudi que avalua l’eficàcia i la seguretat dels fàrmacs RNAi en el tractament de nens menors de 6 anys (inclosos els lactants).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) és un assaig de fase 3 multicèntric d’un sol braç, obert i multi-centre, que va reclutar 18 pacients amb PH1 menors de 6 anys (rang: 3-72 mesos) a 9 centres de recerca de 5 països del món Pacients pediàtrics. En l'estudi, lumasiran es va administrar segons un programa de dosificació basat en el pes.

Els resultats van mostrar que al 6è mes, el tractament amb lumasiran va resultar en una disminució clínicament significativa de la proporció d’oxalat d’orina: creatinina en comparació amb la línia basal. La disminució de l’àcid oxàlic d’orina respecte al valor inicial és consistent en les tres categories de pes (menys de 10 kg; de 10 kg a 20 kg i 20 kg o superior). Lumasiran també va mostrar resultats positius en els criteris finals secundaris, incloses mesures addicionals d’orina i oxalat de plasma. A l'estudi, no hi va haver esdeveniments adversos greus relacionats amb el fàrmac de l'estudi, i la seguretat i tolerabilitat generals del lumasiran eren consistents amb els observats a l'estudi LIMITENT-A. Els resultats complets de la investigació ILLUMINATE-B s’anunciaran a la conferència virtual d’ASN el 22 d’octubre de 2020.

PH1 (Font de la imatge: era-edta.org)

El Dr. Pritesh J. Gandhi, vicepresident i director general del projecte lumasiran d'Alnylam GG, va dir:" Ens complau informar d'aquests resultats positius i creiem que aquests resultats donaran esperança a moltes famílies afectades per PH1 . La seguretat i l'eficàcia del lumasiran D'acord amb els informes d'investigació en pacients de 6 anys o més, es demostra que el lumasiran pot reduir significativament la producció d'àcid oxàlic al fetge de totes les edats. Creiem que això pot resoldre el problema fisiopatològic inherent del PH1. Actualment, l’atenció a nens i nadons amb diagnòstic de PH1 Els estàndards són molt pesats, inclosa la necessitat freqüent de col·locar un tub de gastrostomia per a una hidratació excessiva i, per a aquells pacients que han desenvolupat malalties avançades, hi ha un risc de diàlisi i, finalment, trasplantament. Per tant, creiem que el nivell d’àcid oxàlic urinari és significatiu. La reducció pot tenir un impacte positiu en la progressió i el tractament de la malaltia en pacients molt joves."

Kim Hollander, director executiu de la Fundació Oxalosi i Hiperoxalúria, va dir: “Els resultats d’ILUMINATE-B mostren esperança per a les famílies de molts nens afectats per PH1. Això és particularment encoratjador perquè els nens de només uns pocs mesos es poden beneficiar del tractament que proporciona lumasiran per controlar la producció d’àcid oxàlic des de la font. Agraïm a Alnylam el seu compromís continuat amb la comunitat PH1 i el disseny i el llançament amb èxit d'un projecte per a pacients especialment vulnerables. Grups: l'estudi de nens petits i nadons."

El PH1 és una malaltia extremadament rara, progressiva i devastadora que afecta els ronyons i altres òrgans vitals. La malaltia és causada per una producció excessiva d’àcid oxàlic. Els nivells elevats d’àcid oxàlic urinari s’associen amb la progressió a la malaltia renal en fase final i altres complicacions sistèmiques. El PH1 pot causar insuficiència renal, té morbiditat i mortalitat importants i no hi ha cap medicament aprovat. Els mètodes de tractament actuals no poden evitar la sobreproducció d’oxalat, sinó que només redueixen els danys als ronyons i retarden la progressió de l’ESKD. El PH1 afecta els nadons, nens i adults. Els pacients s’enfronten a càlculs repetits i dolorosos, així com a disminucions progressives i imprevisibles de la funció renal, que en última instància condueixen a una malaltia renal en fase final, que requereix una diàlisi intensiva com a pont per al doble trasplantament hepàtic / renal. . El PH1 sol desenvolupar-se en la infància i requereix una intervenció immediata i eficaç. Els pacients avançats no tenen més remei que la diàlisi. Actualment, el trasplantament hepàtic és l’únic tractament per resoldre la causa fonamental de la malaltia.

Lumasiran és un fàrmac RNAi subcutani dirigit a l’hidroxiàcid oxidasa 1 (HAO1), desenvolupat per al tractament de la hiperoxalúria primària tipus 1 (PH1). HAO1 codifica la glicolat oxidasa (GO). Per tant, silenciant HAO1 i esgotant els enzims GO, el lumasiran pot inhibir i normalitzar la producció d’àcid oxàlic (metabòlit implicat directament en la fisiopatologia del PH1) al fetge, evitant així la progressió de la malaltia PH1.

Lumasiran és la primera teràpia que mostra una reducció significativa de l’excreció d’oxalat d’orina. Els resultats de l’estudi de fase III ILLUMINATE-A (NCT03681184) van confirmar que el lumasiran redueix significativament la producció d’àcid oxàlic al fetge, té el potencial de resoldre els problemes fisiopatològics inherents del PH1 i té el potencial de tenir un impacte clínic significatiu en Pacients amb PH1. Als Estats Units, la FDA ha concedit a lumasiran l'estat de malaltia rara pediàtrica, l'estatus de medicament orfe (ODD) i l'estatus de medicament avançat (BTD) per al tractament de la PH1. A la Unió Europea, a lumasiran se li ha concedit la denominació de medicament orfe (ODD) i la denominació de medicament prioritari (PRIME). Aquestes qualificacions juntes emfatitzen el potencial del lumasiran per resoldre els possibles problemes fisiopatològics del PH1.

Lumasiran adopta el darrer desenvolupament de tecnologia conjugada ESC-GalNAc química millorada i estable d’Alnylam&# 39, que permet que l’administració subcutània tingui més eficàcia i durabilitat i tingui un ampli índex terapèutic. Actualment, Alnylam està duent a terme un altre estudi global de fase III ILLUMINATE-C per avaluar el lumasiran en el tractament de pacients amb PH1 de totes les edats amb malaltia renal avançada i s’espera que els resultats s’obtinguin el 2021.